Název Rethymno se používá jednak pro město, jednak pro jednu ze čtyř prefektur Kréty. Prefektura Rethymno leží mezi prefekturou Chania a Heraklion; na severu ji obklopuje Krétské moře a na jihu moře Libyjské. Hlavním městem prefektury je stejnojmenné město, které se nachází 58 km od města Chania a 78 km od města Heraklion. Centrální část města Rethymno se rozkládá na mysu severního pobřeží prefektury. Podél pobřeží se táhne písečná pláž (v celkové délce 13 km). Jižně od centra města se nachází nízké pohoří s nejvyšším vrcholem Mount Vrysina (858 m).

Povrch prefektury je převážně hornatý s výskytem zajímavých morfologických změn – nacházejí se zde soutěsky, jeskyně, údolí a malé říčky. Rovné plochy lze najít především v oblasti kolem severního pobřeží, ale také mezi masivy. Významná je přítomnost řek; řeky Geropotamos a Avlopotamos z horské oblasti Mylopotamos vtékají do moře západně od vsi Panormo, řeka Megalo Potamos se vlévá do laguny Preveli. Všechny ostatní řeky v severní části prefektury mají menší význam; většinou obsahují vodu jen v zimním období.

Prefektuře tedy dominují hory a pohoří. Na východě stoupá Mount Ida nebo Psiloritis. Se svou výškou 2456 m je nejvyšším bodem Kréty. Její masiv pokrývá cca jednu pětinu celkové plochy prefektury Rethymno. Jihozápadně od Psiloritis se rozkládá pohoří Kedros (1777 m). Společně se dvěma masivy ohraničuje překrásné údolí Amari. Na severovýchodní hranici prefektury se tyčí Mount Kouloukounas (také nazývaná Talaia Mountain, 1083 m) a jižně od města Rethymno Mount Vrysinas. Mount Kryoneritis (1312 m) leží jihozápadně od města a je nejvýchodnějším vrcholem krétského druhého velkého masivu White Mountains.